Skip to content

Czynnik von Willebranda – nowy cel w leczeniu TTP?

2 miesiące ago

705 words

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP), rzadka mikroangiopatia zakrzepowa, jest określana przez mechaniczną niedokrwistość hemolityczną, ciężką trombocytopenię i niedokrwienie narządów wewnętrznych wywołane ogólnoustrojowymi mikrouromiami płytek krwi. W szczególności w mikroterombi TTP czynnikiem von Willebranda, a nie fibrynogenu, jest białko, które wiąże się z płytkami krwi. Czynnik von Willebranda jest multimeryczną glikoproteiną, która jest kluczowa dla fizjologicznej adhezji płytek i agregacji przy wysokich wartościach szybkości przepływu krwi, a także największej wartości von Willebranda. Multimery czynnikowe są najbardziej klejące. Moc hemostazy czynnika von Willebranda reguluje specyficzna metaloproteaza rozszczepiająca o nazwie ADAMTS13 (dezintegracja i metaloproteinaza z powtórzeniami trombospondyny typu 1, członek 13). Od 1998 r. Związek między TTP, czynnikiem von Willebranda i ADAMTS13 został wyjaśniony2-5: ciężki niedobór czynnościowy ADAMTS13 (spowodowany głównie autoprzeciwciałami anty-ADAMTS13 i bardzo rzadko mutacjami genu ADAMTS13) powoduje nagromadzenie hiperadhezy płytek krwi, Ultradźwiękowe multimery czynnika von Willebranda we krwi, spontanicznie indukujące powstawanie mikroukładów w mikrokrążeniu. Rysunek 1. Rycina 1. Aktualne i nowe podejścia terapeutyczne do TTP i ich celów. Opcje terapeutyczne wskazane pogrubioną czcionką (wymiana osocza, rytuksymab i glukokortykoidy) są zatwierdzone i powszechnie stosowane w 2016 r. Splenektomię zaznacza się kursywą, ponieważ jest to jedyna operacja chirurgiczna. procedura wymieniona i jest rzadko używana. Gwiazdka wskazuje, że rekombinowany ADAMTS13 nie był jeszcze testowany na ludziach. Inne leki są albo terapiami historycznymi (winkrystyna, cyklofosfamid i cyklosporyna) lub nowymi terapiami (kaplacizumab, N-acetylocysteina, ekulizumab i bortezomib).
Odkrycie ADAMTS13 doprowadziło zarówno do rozwiązania zagadki patofizjologii TTP, jak i do zrozumienia podstaw skuteczności dziennej wymiany osocza, stosowanej od lat dziewięćdziesiątych empirycznie. Przed wymianą osocza TTP często kończyło się zgonem6. Obecnie jasne jest, że terapeutyczne osocze jest źródłem ADAMTS13, który działa jako terapia zastępcza i że proces wymiany usuwa autoprzeciwciała anty-ADAMTS13 (Figura 1).
Obecnie wymiana plazmy pozostaje pierwszą terapią u pacjentów z TTP. Możliwą alternatywną terapią zastępczą na przyszłość jest rekombinowana ADAMTS13, która nie została jeszcze przetestowana u ludzi. Ponadto w celu skierowania przeciw autoprzeciwciałom przeciw ADAMTS13 zastosowano kilka podejść do hamowania kompleksu immunologicznego: glukokortykoidy (leczenie z pierwszej linii z wymianą osocza), winkrystynę i cyklofosfamid (rzadko stosowane), splenektomię (terapię ratunkową) i około 10 lat. lat, rytuksymab (przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko antygenowi CD20 limfocytów B) (ryc. 1). Skuteczności tych terapii immunomodulacyjnych nie udowodniono za pomocą randomizowanych, prospektywnych badań, ale kilka serii przypadków wykazało, że rituximab jest bardzo obiecujący w leczeniu opornego na leczenie TTP lub nawrotu TTP.7 Inne podejścia immunologiczne z użyciem cyklosporyny (inhibitor aktywacji limfocytów T), ekulizumab (przeciwciało monoklonalne anty-C5) lub bortezomib (inhibitor proteasomu) również zastosowano anegdotycznie w leczeniu TTP8 (Figura 1).
Pomimo tych znaczących postępów terapeutycznych, globalna śmiertelność związana z TTP wynosi około 15%. U pacjentów, którzy umierają, błędne koło powstawania skrzepów zależne od czynnika von Willebranda najprawdopodobniej nie zostanie przerwane wystarczająco szybko przez terapie ukierunkowane na ADAMTS13 i jego specyficzne autoprzeciwciała. Tak więc bardziej bezpośrednie i szybko działające podejście terapeutyczne polegałoby na hamowaniu wiązania czynnika von Willebranda z płytkami, albo poprzez zmniejszenie wielkości multimerów czynnika von Willebranda z N-acetylocysteiną 8, albo mocniej poprzez blokowanie wiązania czynnika von Willebranda. do płytek krwi.
Caplacizumab jest immunoglobuliną o pojedynczej domenie zmiennej (nanociało) skierowaną na region A1 czynnika von Willebranda, który swoiście hamuje jego interakcję z glikoproteiną płytkową Ib w warunkach silnego ścinania. Caplacizumab wykazał bezpieczeństwo i skuteczność w zapobieganiu zakrzepicy w modelu pawiana nabytego TTP.9 W tym wydaniu czasopisma Peyvandi i wsp. 10 przedstawiają badanie TITAN, międzynarodowe, wieloośrodkowe, badanie fazy 2, randomizowane, kontrolowane placebo caplacizumab, który został zaprojektowany w celu oceny jego skuteczności i bezpieczeństwa (jako uzupełnienie wymiany osocza) u pacjentów z nabytym TTP. Do badania zakwalifikowano 75 pacjentów. W porównaniu z placebo, kaplacyzumab wykazywał krótkotrwałą skuteczność, redukując zarówno czas normalizacji liczby płytek krwi, jak i wczesny stopień zaostrzenia, ale nie miał wpływu na ryzyko nawrotu TTP.
[patrz też: dermatologia estetyczna, Warszawa ginekolog, laryngolog ]
[hasła pokrewne: przeglądarka skierowań na leczenie uzdrowiskowe, gliceryna na włosy, mel by melissa allegro ]

0 thoughts on “Czynnik von Willebranda – nowy cel w leczeniu TTP?”